铜死亡，首次登上Cell：诱发铜死亡，治疗白血病

急性髓性白血病（AML）是一种侵袭性和致命性的癌症，总体5年生存率<30%。AML是由个体造血干细胞（HSCs）、多能祖细胞和/或早期髓系祖细胞（统称为造血干细胞和祖细胞（HSPCs））中积累的驱动突变组合引起的。

突变集中在控制HSPC增殖和分化的途径上，产生了一种保留正常髓细胞发育的等级性质的癌症，在自我更新的白血病干细胞（LSCs）促进了更成熟但不完全分化的AML原细胞的产生。

代谢失调是AML发病机制的一个关键特征。代谢重布线不仅促进快速生长，而且还通过调节表观遗传和转录回路的活性来改变AML细胞的命运。重要的是，这产生了可操作的治疗依赖性，并且代谢途径已被证明是AML药物开发的沃土。

事实上，针对核苷酸代谢（阿糖胞苷）、线粒体呼吸（venetoclax和阿扎胞苷）或肿瘤代谢物2-羟基戊二酸盐（突变型IDH抑制剂）的产生的代谢为主的方案被用于治疗大多数AML患者。尽管这些疗法可诱导强烈的反应，包括在某些情况下完全缓解，但耐药性和复发仍然很常见，这强调了对新方法的需求尚未得到满足。

文章模式图（图源自Cell ）

血红素是人体必需的代谢产物，具有广泛的生物活性。细胞可以从细胞外环境中回收血红素，也可以通过定位于线粒体和细胞质中的血红素生物合成酶（HBEs）催化的一系列酶促反应，从琥珀酰辅酶A （CoA）和甘氨酸中重新合成血红素。

血红素除了在红细胞中作为氧载体的功能外，还需要用于和调节非红细胞中的许多分子过程，包括线粒体能量生成、铁稳态、抗氧化防御、激酶信号传导和转录。血红素水平已被证明调节细胞命运的决定，包括分化和细胞死亡。然而，尽管改变血红素生物合成可能影响癌细胞的关键特征，但HBEs作为癌症药物靶点尚未得到广泛研究。

微量金属铜是生命所必需的，但也是剧毒的，细胞内的铜浓度被积极地维持在极低的水平，以防止有害影响。被称为铜离子载体的小分子铜载体已经被测试为抗癌疗法。尽管有报道表明铜离子载体elesclomol选择性靶向癌细胞，但其临床开发受到限制，部分原因是对铜毒性机制的了解不完全。

最近，Tsvetkov等人在利用铜的治疗潜力方面迈出了重要的一步，他们描述了铜死亡，这是一种铜诱导的细胞死亡形式，在分子上不同于其他细胞死亡途径，如凋亡、坏死性凋亡和铁死亡。

铜死亡涉及两个主要因素：(1)铜离子的过度积累，通常是由铜离子载体引起的；(2)线粒体蛋白复合物，如丙酮酸脱氢酶，含有硫酸衍生的翻译后修饰，称为脂酰化。铜直接与脂化蛋白结合，诱导其寡聚化并引发致命的蛋白质毒性应激。值得注意的是，铜离子载体似乎在体外对某些预后不良的AML亚型具有高度活性。

由于观察到HBE表达和血红素水平在AML中降低，结合癌症依赖图（DepMap）的分析，确定HBE是高度选择性的AML依赖，研究人员探索了HBE靶向作为抗白血病策略的可行性。该研究发现合成血红素的能力降低增加了AML细胞对血红素饥饿的敏感性，遗传或药物抑制诱导铜积累并激活铜死亡。

参考消息：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01233-4